趙高殺李斯的原因，最根本的只有一個：他想要李斯一人之下萬人之上的丞相之位 。
因為秦始皇在世時，胡亥就特別喜歡趙高，胡亥上位后將所有的朝野大事都交給了趙高打理，決斷之權都在趙高手里 ， 趙高的野心也因此不斷膨脹，雖然他已經掌握實權，但他的地位還不如丞相李斯高，于是他想要除掉李斯，取而代之 。
沉重的徭役賦稅和殘酷的色政刑法，使人民苦不堪言；六國的舊貴族們也日夜謀劃著復辟江山 。各種復雜的矛盾交織在一起 ， 終于農民領袖陳勝、吳廣首先在大澤鄉（今安徽宿縣東南劉村集）揭竿而起；舊貴族的勢力也很活躍，他們紛紛招兵買馬，企圖利用農民力量達到復辟目的，李斯見狀屢次想要覲見胡亥 ， 但胡亥不肯見他 。
【趙高為什么殺李斯 他野心膨脹想得到丞相之位】

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此時趙高故意陷害李斯 ， 假裝說要替李斯注意皇帝什么時候有空，但專門挑胡亥玩的開心的時候讓李斯進去，李斯每次進去都會惹胡亥不快，后來胡亥在跟姬妾廝混時被李斯再次打攪，勃然大怒：“李斯這老賊，竟敢拿朕尋開心!我閑著的時候他不奏事，偏我宴飲正酣之時再三掃我興致 。難道是看朕年輕，瞧不起朕嗎？”
趙高趁機火上澆油，說李斯的兄弟謀反，并且還說他參與了沙丘之謀 ， 沒落到多少好處所以懷恨在心，胡亥一氣之下將其打入牢獄，并且還派趙高去審他，趙高心狠手毒，將其打的皮開肉綻 。李斯最后承受不住趙高變態的酷刑，只能做了假供 。
而且李斯在牢獄中不止一次給胡亥寫信辯白，但他不知道這些信都被趙高給攔截下來了，趙高將信全給撕了，還將自己的親信偽裝成御史、侍中等人去審他 ， 如果李斯說實話就往死里打 ， 知道李斯說假話為止 。
后來胡亥親自來審，李斯不知道，仍然照著假供狀說，胡亥得知后以為李斯真的要謀反，于是將其判了腰斬之刑，還對趙高感恩戴德：“如果不是愛卿，朕幾乎被丞相出賣了!”
經過了這么長時間的計劃，李斯的罪名已經板上釘釘，再也沒有回轉的余地，被送上刑臺上的李斯，臨死前看到了大秦要滅亡的氣象，便說：“今反者已有天下之半矣，而心尚未寤也，而以趙高為佐 ， 吾必見寇至咸陽，麋鹿游于朝也 。”

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