科學家以“近原子分辨率”描繪基因組穩定性維持關鍵組分的結構 _科學

科學家以“近原子分辨率”描繪基因組穩定性維持關鍵組分的結構
（）據EurekAlert!：細胞通過不斷分裂來修補和替換受損組織。每一次的分裂都需要重新“復印”一次細胞的“遺傳藍圖” 。隨著DNA的復制，“錯印”不可避免地發生了。這種損傷若是置之不理，就會導致細胞的死亡。
一旦感受到DNA損傷的跡象，一種被叫做ATR激酶的蛋白質就會活化細胞固有修復系統。現在，中國的科學家們能夠以史無前例的精度描繪這種蛋白質的結構，從而可以了解到它對DNA損傷的響應機制。
這一成果發表在頂級科研期刊《科學》上。
本文通訊作者，中國科學技術大學蔡剛教授解釋：“ATR蛋白負責啟動細胞對DNA損傷和復制壓力的修復。解析ATR激酶的活化機制一直是生命科學領域的核心問題之一。這個問題包括ATR激酶是如何響應DNA損傷的，又是如何被活化的。
蔡剛教授和他的團隊利用電子顯微鏡，在3.9埃的精度下構建了Mec1-Ddc2復合物的原子模型，而3.9埃大約是單個氦原子大小的八倍。酵母中的Mec1-Ddc2復合物，對應于人體內的ATR蛋白和它的信號通路伴侶蛋白ATRIP 。
ATR是機體負責維持細胞穩態的六大蛋白質激酶之一。當這個家族的蛋白質發現了問題，比如DNA損傷，ATR就會激活修復損傷所必須的下游信號通路。蔡剛教授表示：“使用頂級的冷凍電子顯微鏡對Mec1-Ddc2復合物進行觀察，可以獲得近原子級別精度的三維結構。”他同時指出該結構已經驗證并拓展了現有的關于ATR的多個發現。
根據蔡教授的描述， ATR被視為潛在的癌癥治療靶點已經很長時間了。高分辨率的結構信息揭露了ATR激酶的調控位點。處于待激活狀態的ATR，一旦檢測到DNA損傷跡象，會迅速被激活。闡明這些位點的調控機制，有望指導新型癌癥治療藥物的開發。
酵母Mec1-Ddc2復合物和人類ATR-ATRIP復合物具有高度的保守性，結構相似度高。蔡教授說：“我們相信從酵母Mec1-Ddc2復合物中獲得的信息能夠幫助闡明人類ATR-ATRIP復合物的結構和分子機制。”
蔡剛教授和他的團隊現在正在對酵母Mec1-Ddc2復合物及人類ATR-ATRIP復合體的不同激活階段進行成像，期望開發特定性更強和效率更高的ATR抑制劑，以便探索優化癌癥治療的可能性。