《自然醫(yī)學》：中國學者賀建奎的“基因編輯寶寶”可能有早逝風險 _科學

在這幅顯微影像中，科學家仔細審視一個五天大的胚囊（blastocyst），尋找囊狀纖維化（cystic fibrosis）的基因。研究人員會運用各種技巧處理疾病的遺傳根源，包括基因編輯在內。但正如最近的研究成果顯示，對人類基因體進行可遺傳的改變，可能會帶來無法預期的風險。PHOTOGRAPH BY DAVID LIITTSHWAGER, NAT GEO IMAGE COLLECTION
（）據美國國家地理（撰文：MICHAEL GRESHKO 編譯：MICHAEL GRESHKO 攝影：鐘慧元）：2018年，一位中國學者宣布有兩位經過基因編輯的寶寶誕生了，震撼了全世界。這些突變造成的可能是傷害，而不是好處。
中國學者賀建奎在2018年11月宣布有兩個經過他編輯基因的寶寶出生，震撼了全球醫(yī)學界。這也是經過Crispr-Cas9技術進行可遺傳基因修改的第一批人類嬰兒。賀建奎說，他進行這項修改是為了降低寶寶得到HIV的風險，但這個新聞立刻激起大眾對這種作法在道德與醫(yī)學方面、以及將基因編輯用于人類身上的質疑。
如今，有一項研究發(fā)現(xiàn)，這項編輯工作其實可能會傷害寶寶的壽命。
正如6月3日發(fā)表在《自然醫(yī)學》（Nature Medicine）期刊上的一篇研究指出，研究人員分析了一個英國的基因數據庫之后，發(fā)現(xiàn)DNA天生就像賀建奎修改過的寶寶DNA的人，在76歲之前過世的機率比沒有這種特征的人高約21 % 。
「大眾可能會有一種想法，以為當你只有一個突變的時候，只會產生一種影響。但事實上，一個突變可能會產生多種不同影響，」這項研究的共同作者、加州大學柏克萊分校（University of California, Berkeley）的生物學家拉斯密斯．尼爾森（Rasmus Nielsen）說。
「當我們想把基因工程運用在人體上的時候，需要考慮的事情非常多，其中之一就是后果真的非常難以預測──也就是說，一個突變在某種情況下是有益的，但在其他狀況下卻會是有害的。」他說。
風險提高
賀建奎在2018年的公開演說中表示，他是為了抵抗HIV，也就是人類免疫不全癥病毒（human immunodeficiency virus）。他的做法是編輯CCR5基因，使之產生突變，而這個基因會負責免疫細胞外面一個受器的編碼，也因此是免疫系統(tǒng)表現(xiàn)的重要控制因素。CCR5基因的各種變異中，有最多人研究的是∆32變異，這種變異會使CCR5基因變得比較短，而且基本上是壞掉的。這樣的損害可以保護基因不受HIV感染，因為病毒感染免疫細胞，靠的是與功能完善的CCR5基因所編碼的蛋白質結合。
但HIV的治療其實已經發(fā)展了很久，許多專家當時就指出這種作法在醫(yī)療上是沒有必要的。更重要的是，當CCR5基因壞掉時，其他病原體便有機會蓬勃發(fā)展，制造出別的危險因子。舉例來說， 2015年有一項研究顯示，如果有一個或兩個CCR5-∆32變異的話，會讓人死于流感的機率提高將近四倍。
而霍建奎造成的突變雖然并不是和∆32變異一模一樣，但寶寶的CCR5基因斷裂的方式看起來卻很像。為深入了解這對寶寶來說可能代表什么意義，尼爾森和柏克萊大學的博士后研究員魏馨竹爬梳了英國人體數據庫（UK Biobank, 一個搜集自愿者DNA的數據庫），去了解那些天生有兩個CCR5-∆32變異的人的命運。
為了抵銷取樣上的偏差，魏馨竹和尼爾森彼此對照比較了1000個隨機產生的數據子集。比較之后，他們發(fā)現(xiàn)整體上來說，若有兩個CCR5-∆32變異，會讓一個人在76歲之前死亡的機率提高了3%～46%，風險平均提高了21% 。
魏馨竹和尼爾森指出，他們的分析結果不應過度解讀，部分原因是因為現(xiàn)今的DNA數據庫都有地理上的偏差。他們的研究根據的是英國志愿人士的基因體，而不是中國人的。類似的偏差也使得賀建奎在過去、還有編輯寶寶DNA的研究正當性在一開始就有問題：之前研究所發(fā)現(xiàn)的CCR5-∆32可抵抗HIV的現(xiàn)象，是出現(xiàn)在歐洲族群身上、而不是東亞族群身上。
「我希望能明確指出的，是突變造成的影響取決于遺傳的背景與環(huán)境，我們也沒有信息可以猜測這個變異對東亞裔人口會有什么影響，」這篇研究的主要作者魏馨竹在一封電郵中指出。
持續(xù)的影響
這項新發(fā)現(xiàn)勢必會讓大眾的注意力重新聚焦在賀建奎的研究所引起的道德問題上。在賀建奎宣布之前和之后，全世界的學者都在呼吁要暫時停止對人類基因體進行可遺傳的編輯。5月份一篇發(fā)表在《自然》（Nature）期刊上的論文中，一群重要的中國生物倫理學家譴責賀建奎，并呼吁應徹底修改中國在研究倫理方面的管理準則。1月時，賀建奎遭中國深圳的南方科技大學解職。
研究人員同時也謹慎指出，賀建奎的作法雖有爭議，但不應該就此讓CRISPR革命性的醫(yī)療潛力打了折扣，因為這項基因編輯技術可以應用在許多治療上，又不會產生可遺傳的改變。比方說，若要治療基因疾?。?科學家可以從一個人的器官中采集細胞，用CRISPR技術修復這些細胞的基因之后，再把已修復的細胞放回該器官中、讓細胞重新長好長滿。同樣的，研究人員也可利用CCR5-∆32來協(xié)助治療HIV，方式是修正已經有HIV的人的免疫細胞，讓他們對病毒更有抵抗力。
然而，賀建奎編輯這對雙胞胎女孩的基因體時，她們還是受精卵──也就是說，他所做的改動會出現(xiàn)在她們體內幾乎所有細胞中，包括她們的卵子。如果這對小名為露露和娜娜的雙胞胎未來決定要用自己未再經過進一步修改的卵子來生育下一代，那她們的后代就確定至少會有一個壞掉的CCR5基因。
「差別就跟改動整個計算機操作系統(tǒng)一樣大，跟只修改為特定用途而安裝的一個［獨立］軟件剛好相反。」魏馨竹在電郵中說。「大部分的時候，我認為，如果你的計算機出問題，要是能用其他的方法解決，你是不會為了解決問題而更新整個操作系統(tǒng)的。」
同時，CRISPR也不是百分之百精準，所以寶寶身上的其他基因也可能會遭到改動，未來或許會出現(xiàn)未知、或不想要的后果。可能還需要幾十年，才會知道露露和娜娜碰會碰到什么狀況。在《自然》期刊中，中國生物倫理學家群也提出，一定要制定程序，終身監(jiān)測并照顧這一對雙胞胎。
但即使在此刻，這對雙胞胎也是對全球的沉重提醒，正如CRISPR的共同發(fā)現(xiàn)者、加州大學柏克萊分校的遺傳學家珍妮弗．杜德納（Jennifer Doudna）在4月號的《時代》（TIME）雜志文章中所提到的。
「在科學社群努力建立更強固防衛(wèi)措施的同時，」杜德納寫道，「賀建奎卻忽視基本的醫(yī)學誓言『不加害』，做出了攸關命運的決定，冒著出現(xiàn)非期望后果的風險，他很可能會因為人類歷史上對科學工具最可怕的濫用事件之一，而使得自己臭名傳千古。」