一種酶關(guān)閉記憶形成基因 _生物

麻省理工學(xué)院的神經(jīng)生物學(xué)家在新研究中發(fā)現(xiàn)阿爾茨海默氏癥患者大腦中過度表達(dá)的一種稱作HDAC2的酶構(gòu)筑起了一道封鎖，關(guān)閉了形成新記憶必需的基因。研究人員證實(shí)在小鼠中抑制該酶能夠逆轉(zhuǎn)阿爾茨海默氏癥的癥狀。這些研究結(jié)果表明靶向HDAC2有可能成為治療阿爾茨海默氏癥的有前景的新策略。相關(guān)論文發(fā)表在了2月29日的Nature雜志上。

基因組修飾

組蛋白去乙酰化酶(histone deacetylase,HDAC)是一類催化脫去組蛋白的賴氨酸上乙酰基的酶，在染色質(zhì)固縮和基因調(diào)控上起著關(guān)鍵性的作用，目前包含有11種。當(dāng)HDACs通過脫乙酰基作用改變組蛋白時(shí) ，染色質(zhì)會(huì)更加緊密固縮，使得該區(qū)域的基因表達(dá)的可能性減小。HDAC抑制劑能夠逆轉(zhuǎn)這一效應(yīng)，打開DNA，允許其轉(zhuǎn)錄。

在過去的研究中，麻省理工學(xué)院的Li-Huei Tsai證實(shí)HDAC2是學(xué)習(xí)和記憶的關(guān)鍵調(diào)控因子。在新研究中，她的研究小組發(fā)現(xiàn)抑制HDAC2可以逆轉(zhuǎn)小鼠的阿爾茨海默氏癥癥狀。

研究人員發(fā)現(xiàn)在具有阿爾茨海默氏癥癥狀的小鼠中，HDAC2（而非其他HDACs）在記憶形成的海馬區(qū)呈高水平。HDAC2常結(jié)合在參與突觸可塑性的基因上。突觸可塑性是大腦具備的一種對(duì)新信息做出響應(yīng)增強(qiáng)和減弱神經(jīng)連接能力，對(duì)形成記憶至關(guān)重要。在受累小鼠中，這些基因乙酰化及表達(dá)水平要低得多。

Tsai 說：“并不只是一兩個(gè)基因，而是一組協(xié)作調(diào)控記憶形成不同階段的基因。存在這樣的封鎖，大腦實(shí)際喪失了快速響應(yīng)刺激的能力。你可以想象這導(dǎo)致了學(xué)習(xí)和記憶功能出現(xiàn)嚴(yán)重的問題，并且或許影響了其他的認(rèn)知功能。”

隨后，研究人員利用一種稱為短發(fā)夾RNA的分子關(guān)閉了阿爾茨海默氏癥的小鼠海馬區(qū)的HDAC2 。隨著HDAC2活性的減弱，組蛋白乙酰化重新恢復(fù) ，使得突觸可塑性和其他學(xué)習(xí)與記憶過程必需的基因獲得了表達(dá) 。在治療小鼠中，突觸密度大大提高，小鼠恢復(fù)了正常的認(rèn)知功能。

“這一結(jié)果支持了這一見解，如果有一種藥劑能夠選擇性下調(diào)HDAC2，那將對(duì)病人非常有益。”Tsai說。

研究人員還分析了阿爾茨海默氏癥患者的死后大腦，發(fā)現(xiàn)對(duì)記憶儲(chǔ)存極其重要的海馬區(qū)和的內(nèi)嗅皮層HDAC2水平增高。

逆轉(zhuǎn)封鎖

Tsai說這些研究結(jié)果或可以解釋為什么主要功能是清除阿爾茨海默氏病患者大腦中β-淀粉樣蛋白的藥物在臨床實(shí)驗(yàn)總僅顯示輕微的療效。

眾所周知，β-淀粉樣蛋白在阿爾茨海默氏癥患者的大腦中積聚，會(huì)干擾突觸可塑性必需的一類細(xì)胞受體。新研究表明β-淀粉樣蛋白也能夠刺激HDAC2生成，引發(fā)學(xué)習(xí)和記憶基因封鎖。

“我們認(rèn)為一旦這一基因表達(dá)的表觀遺傳學(xué)封鎖存在，單純清除β-淀粉樣蛋白還不足以恢復(fù)染色質(zhì)的活性結(jié)構(gòu)，”Tsai說。

HDAC2抑制劑吸引力在于它們想當(dāng)然能夠封鎖構(gòu)筑后逆轉(zhuǎn)癥狀。然而在這樣的化合物能夠進(jìn)入臨床試驗(yàn)前還有許多藥物研發(fā)的工作需做。Tsai 說：“這真的很難預(yù)測(cè)，臨床試驗(yàn)有可能在5年后，如果一切進(jìn)展順利，有可能還需要至少10年才能夠獲得批準(zhǔn)上市的藥物。”
【一種酶關(guān)閉記憶形成基因】
生物通何嬙