克羅恩病的單細(xì)胞分析揭示了腸道炎癥的詳細(xì)情況 _克羅恩病

克羅恩病的單細(xì)胞分析揭示了腸道炎癥的詳細(xì)情況( Credit: Immunity (2023). DOI: 10.1016/j.immuni.2023.01.002)
據(jù)by Allessandra DiCorato, Broad Institute of MIT and Harvard：麻省理工學(xué)院布羅德研究所（Broad Institute of MIT）、哈佛大學(xué)（Harvard）和馬薩諸塞州總醫(yī)院（Massachusetts General Hospital）的研究人員構(gòu)建了克羅恩?。–rohn’s disease）的高分辨率細(xì)胞圖譜。克羅恩病是一種慢性疾病，免疫系統(tǒng)過度活躍會導(dǎo)致整個(gè)腸道炎癥，導(dǎo)致腹痛、腹瀉和體重減輕等癥狀。這種病很難治療，經(jīng)常需要住院治療。
該圖譜是迄今為止對克羅恩病患者單細(xì)胞的最大研究，包含71名健康個(gè)體和不同炎癥狀態(tài)患者的700000多個(gè)細(xì)胞的基因表達(dá)譜。
該研究結(jié)果于1月30日發(fā)表在《免疫》雜志上，為克羅恩病的生物學(xué)過程提供了詳細(xì)的細(xì)胞畫像，克羅恩病是小腸和大腸所特有的。這些數(shù)據(jù)還揭示了與該疾病并發(fā)癥相關(guān)的基因和途徑，這些基因和途徑有朝一日可能成為新藥的靶點(diǎn) 。此外，研究結(jié)果可以幫助研究人員預(yù)測并最終預(yù)防癥狀的發(fā)作，或者理解為什么一些患者對治療有反應(yīng)而另一些患者沒有反應(yīng) 。
“我們開始發(fā)現(xiàn)，克羅恩病不是一種疾?。?它有多種亞型，”該研究的高級作者、核心研究所成員、布羅德大學(xué)克拉曼細(xì)胞觀察站主任Ramnik Xavier說。Xavier還是哈佛醫(yī)學(xué)院Kurt J.Isselbacher醫(yī)學(xué)教授、計(jì)算與整合生物學(xué)中心主任、馬薩諸塞州總醫(yī)院分子生物學(xué)系核心成員，以及麻省理工學(xué)院微生物組信息學(xué)與治療學(xué)中心聯(lián)合主任。澤維爾實(shí)驗(yàn)室的研究科學(xué)家孔令佳是這項(xiàng)研究的第一作者。
“我們真的想為這個(gè)領(lǐng)域建立一個(gè)資源， ”這項(xiàng)研究的作者、布羅德大學(xué)免疫學(xué)項(xiàng)目副主任雅克·德古因（Jacques Deguine）說。“已經(jīng)有了一系列疾病的圖譜，但現(xiàn)在我們的領(lǐng)域已經(jīng)發(fā)展到足以開始解決涉及不同器官的復(fù)雜疾病中的這些問題。這正朝著個(gè)體化理解生物學(xué)的方向邁進(jìn) 。”
炎癥洞察
此前的遺傳學(xué)研究已經(jīng)確定了基因組中與克羅恩氏癥相關(guān)的200多個(gè)位置。但Xavier的團(tuán)隊(duì)知道，要完全了解這種疾病，他們需要一個(gè)能夠捕捉其全部復(fù)雜性的細(xì)胞圖譜。他們研究了胃腸道兩個(gè)部分的炎癥和非炎癥細(xì)胞：大腸和回腸，小腸的最后一個(gè)部分，常受克羅恩病的影響。

在基因RNF168被敲除后，成纖維細(xì)胞的熒光圖像顯示細(xì)胞核（藍(lán)色）和膠原蛋白（綠色），RNF168是研究人員發(fā)現(xiàn)的三個(gè)基因之一，參與膠原蛋白的產(chǎn)生，可能導(dǎo)致腸道中的疤痕組織。資料來源：Vladislav Pokatayev
科學(xué)家們使用單細(xì)胞RNA測序來分析單個(gè)腸道細(xì)胞的基因活性。他們發(fā)現(xiàn)，免疫細(xì)胞和間質(zhì)——腸道內(nèi)形成和支撐結(jié)締組織的細(xì)胞——在疾病期間的成分發(fā)生了變化。腸的內(nèi)襯顯示出更多的基因表達(dá)變化，其中一些變化是大腸或小腸獨(dú)有的。他們還發(fā)現(xiàn)，以前與疾病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的基因在每個(gè)器官中的表達(dá)是不同的。
Deguine說：“我認(rèn)為這真的為理解為什么克羅恩病炎癥會在一個(gè)器官和另一個(gè)器官中表現(xiàn)，以及某些治療方法可能會不同地影響不同的疾病亞型奠定了基礎(chǔ) 。” 。
走向個(gè)性化醫(yī)學(xué)
大約50%至60%的克羅恩病患者對藥物有反應(yīng)，有些患者癥狀復(fù)發(fā) 。澤維爾表示，這表明克羅恩病是由多種生物學(xué)機(jī)制引起的，需要針對個(gè)別患者進(jìn)行治療。他和Deguine補(bǔ)充道，他們團(tuán)隊(duì)的許多發(fā)現(xiàn)都指向個(gè)性化治療的可能目標(biāo) 。例如，他們發(fā)現(xiàn)了三種與膠原蛋白產(chǎn)生有關(guān)的基因，這些基因可能會導(dǎo)致腸道中的疤痕組織，使腸道變得更硬，更不容易通過食物——這是克羅恩病的常見并發(fā)癥。
令他們驚訝的是，研究人員發(fā)現(xiàn)克羅恩的患者即使在他們的組織看起來沒有發(fā)炎的情況下，也有一定的基因表達(dá)特征。這可能表明，即使在內(nèi)窺鏡檢查中組織似乎已愈合，也存在可檢測到的疾病跡象。了解導(dǎo)致低度炎癥的途徑有助于預(yù)測癥狀何時(shí)發(fā)作。
未來，澤維爾的團(tuán)隊(duì)計(jì)劃通過從一系列祖先的患者身上采集樣本來擴(kuò)展他們的圖譜。Deguine還希望研究不同治療前后的患者，以追蹤他們的病情進(jìn)展。Xav說：“這些項(xiàng)目是合作研究，包括患者、臨床醫(yī)生、臨床協(xié)調(diào)員、數(shù)據(jù)生成器和計(jì)算生物學(xué)家。”