《基因組研究》雜志：世界上最常見(jiàn)的肝病“非酒精性脂肪肝”的觸發(fā)因素被確定 _基因

(A)我們使用了飲食誘導(dǎo)的NAFLD小鼠模型(Asgharpour等人，2016年) 。給雜合的8-12周齡的C57BL/6J (B6)/129S1/SvImJ (S129)小鼠喂食西方飲食(WD；42%千卡熱量來(lái)自脂肪，含0.1%膽固醇；Harlan TD.88137)隨意消耗葡萄糖和果糖(SW；23.1克/升d-果糖+18.9克/升d-葡萄糖)持續(xù)8周(WD8)和12周(WD12)，此時(shí)動(dòng)物分別出現(xiàn)輕度和重度脂肪變性。通過(guò)DAPI染色確定細(xì)胞核形狀，通過(guò)蘇木精-伊紅(H&E)染色確定肝臟組織學(xué)，通過(guò)蛋白質(zhì)印跡確定葉片蛋白的表達(dá) 。Lamin B1和FOXA2 ChIP-seq用于鑒定LADs和先鋒因子結(jié)合。通過(guò)RNA-seq測(cè)定不同飲食上的差異表達(dá) 。(B)來(lái)自供體的肝組織樣品(三個(gè)健康，三個(gè)具有輕度脂肪變性的NAFLD，和三個(gè)具有嚴(yán)重脂肪變性的na fld；健康， 26-45歲；NAFLD，21-51歲)從Sekisui XenoTech生物銀行獲得。通過(guò)DAPI染色確定細(xì)胞核形狀，通過(guò)H&E染色確定肝臟組織學(xué)，通過(guò)western blot確定葉片蛋白的表達(dá) 。Lamin B1和FOXA2 ChIP-seq用于鑒定LADs和先鋒因子結(jié)合。Credit: Genome Research (2022). DOI: 10.1101/gr.277149.122
據(jù)by Josh Barney, University of Virginia：弗吉尼亞大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究人員發(fā)現(xiàn)了非酒精性脂肪性肝病的關(guān)鍵觸發(fā)因素，這是一種神秘的疾病，導(dǎo)致脂肪在肝臟中堆積，原因不明。新的見(jiàn)解有助于解釋年輕人的情況，并可能導(dǎo)致世界上最常見(jiàn)的肝病的第一種治療方法。
罪魁禍?zhǔn)祝堪櫦y在包含我們DNA的細(xì)胞間隔中形成。弗吉尼亞大學(xué)科學(xué)家先前的研究表明，這些褶皺的細(xì)胞核可能與常見(jiàn)的代謝疾病有關(guān)，如糖尿病和脂肪肝疾病，甚至衰老本身。新的結(jié)果支持了這些發(fā)現(xiàn)，并可能導(dǎo)致針對(duì)皺紋的治療，以阻止脂肪肝疾病，并可能減緩或逆轉(zhuǎn)衰老。
“我們發(fā)現(xiàn)了一種涉及細(xì)胞核和核纖層的共同機(jī)制，這種機(jī)制導(dǎo)致患有非酒精性脂肪性肝病的老年人和年輕人肝臟中的脂肪積累，”弗吉尼亞大學(xué)藥理學(xué)部門的高級(jí)研究員伊琳娜·m·博奇基斯博士說(shuō) 。“我們的發(fā)現(xiàn)可能會(huì)導(dǎo)致新的治療方法，旨在恢復(fù)核纖層的功能，以控制異常基因，并逆轉(zhuǎn)非酒精性脂肪性肝病年輕患者或老年人的脂肪肝。”
了解非酒精性脂肪性肝病
脂肪性肝病在大量飲酒的人群中很常見(jiàn)——肝臟中脂肪的過(guò)量?jī)?chǔ)存是一個(gè)人大量飲酒的危險(xiǎn)信號(hào) 。但是非酒精性脂肪性肝病會(huì)侵襲那些很少喝酒或根本不喝酒的人，尤其是老年人和二型糖尿病患者。大約40%的70歲以上的人患有這種疾病。
對(duì)許多人來(lái)說(shuō)，脂肪性肝病沒(méi)有任何癥狀。他們甚至可能沒(méi)有意識(shí)到自己有這種能力。但對(duì)其他人來(lái)說(shuō)，它會(huì)導(dǎo)致虛弱、疲勞和腹痛，降低生活質(zhì)量。不幸的是，沒(méi)有治療方法。
醫(yī)生們一直難以理解是什么引發(fā)了非酒精性脂肪性肝病，但UVA的新發(fā)現(xiàn)表明，這可能是由包含我們細(xì)胞操作指令的“硬盤驅(qū)動(dòng)器”內(nèi)部的故障造成的，至少部分是如此。這些變化始于儲(chǔ)存我們?nèi)旧w的細(xì)胞核，并改變某些基因的活性——最終導(dǎo)致脂肪在肝臟中積累。
新的研究表明，斷層開始于細(xì)胞核中被稱為薄片的部分。核膜層充當(dāng)核膜和核膜內(nèi)包含的遺傳物質(zhì)(稱為染色質(zhì))之間的系繩。Bochkis和她的團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，薄層中皺紋的形成會(huì)影響控制脂肪儲(chǔ)存的基因的活性。當(dāng)這些基因變得過(guò)度活躍時(shí)，肝臟就會(huì)充滿多余的脂肪，導(dǎo)致非酒精性脂肪性肝病。
為了驗(yàn)證他們的發(fā)現(xiàn)，研究人員觀察了從年齡在21-51歲的非酒精性脂肪肝患者中收集的肝細(xì)胞。科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)了他們所期望的:褶皺葉片。研究人員說(shuō)，這有助于解釋為什么這種疾病可以襲擊任何年齡的人，并且應(yīng)該有助于識(shí)別那些處于危險(xiǎn)中的人。
通過(guò)針對(duì)薄層中的有害變化，研究人員可能能夠開發(fā)出治療甚至預(yù)防非酒精性脂肪性肝病(以及可能的其他代謝疾病甚至衰老)的方法。例如，Bochkis說(shuō)，科學(xué)家可能能夠使用定制的病毒將不同的核纖層蛋白輸送到肝臟，以平滑細(xì)胞膜的表面，并使細(xì)胞恢復(fù)正常功能。
“目前沒(méi)有治療非酒精性脂肪性肝病的方法，也沒(méi)有對(duì)患者進(jìn)行分層的方法， ”Bochkis說(shuō) 。“我們的發(fā)現(xiàn)可能會(huì)導(dǎo)致分層的改善和一種沒(méi)有副作用的新治療方法，在這種方法中，恢復(fù)薄層功能可以使細(xì)胞恢復(fù)到具有適當(dāng)基因表達(dá)的健康狀態(tài) 。”
這項(xiàng)研究發(fā)表在《基因組研究》雜志上。
相關(guān)：發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重非酒精性脂肪性肝病的可能遺傳基礎(chǔ)和小鼠模型
據(jù)by Liz Ahlberg Touchstone, University of Illinois at Urbana-Champaign：伊利諾伊大學(xué)香檳分校的研究人員發(fā)現(xiàn)，突變或受損的基因可能是一種嚴(yán)重、神秘的非酒精性脂肪性肝病的原因。研究人員發(fā)現(xiàn) ，缺乏SRSF1基因的小鼠和人類肝細(xì)胞表現(xiàn)出非酒精性脂肪性肝炎(也稱為NASH)的所有特征。
伊利諾伊州生物化學(xué)教授Auinash Kalsotra說(shuō)，這種獨(dú)特的小鼠模型捕捉到了肝臟中多余脂肪、炎癥和疤痕的所有三個(gè)特征，為更好地理解和開發(fā)NASH的治療方法打開了大門。研究人員將他們的結(jié)果發(fā)表在《自然通訊》雜志上。
根據(jù)美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院(National Institutes of Health)的數(shù)據(jù)，估計(jì)有25%的美國(guó)人患有非酒精性脂肪性肝?。?多達(dá)三分之一的患者也會(huì)出現(xiàn)炎癥和疤痕，這屬于納什分類。
“現(xiàn)在還不清楚為什么某些人最終會(huì)患上NASH，”卡爾索特拉說(shuō) 。“到目前為止，還沒(méi)有任何基因與納什直接相關(guān) 。這被認(rèn)為是一個(gè)進(jìn)展:在肝臟受傷或變得肥胖后，如果你不檢查它，它將向NASH發(fā)展。但并不是每個(gè)脂肪肝患者都會(huì)患上NASH，而且似乎是隨機(jī)的，所以為什么會(huì)發(fā)生這種情況非常令人困惑。”
卡爾索特拉說(shuō) ，另一個(gè)使納什研究變得困難的問(wèn)題是缺乏好的動(dòng)物或細(xì)胞模型。雖然一些模型結(jié)合了一兩種癥狀，然后施加其他損傷來(lái)模擬NASH患者的情況，但它們并沒(méi)有給出該疾病的準(zhǔn)確描述。
Kalsotra的小組開始研究SRSF1，一種在細(xì)胞中協(xié)助剪接RNA的蛋白質(zhì)，以研究其剪接活性。他們培育了一系列缺乏該基因的小鼠來(lái)學(xué)習(xí)其剪接活性。這些老鼠很快就自發(fā)地出現(xiàn)了NASH的所有癥狀。
“我們看到這個(gè)非常興奮，因?yàn)槲覀冋J(rèn)為，這可能是這種疾病的模型。但首先，我們必須弄清楚為什么SRSF1與肝病相關(guān)的機(jī)制，”該研究的第一作者研究生Waqar Arif說(shuō) 。
研究人員發(fā)現(xiàn)，該機(jī)制與最初認(rèn)為的SRSF1的剪接活性無(wú)關(guān)，而是因?yàn)樗贒NA解鏈過(guò)程中保護(hù)肝臟免受DNA損傷，因此其代碼可以轉(zhuǎn)錄成RNA 。沒(méi)有SRSF1蛋白，肝細(xì)胞開始關(guān)閉。
“發(fā)生的情況是，由于DNA發(fā)生了大范圍的損傷，細(xì)胞想要死亡。但是它沒(méi)有能量進(jìn)行常規(guī)的程序性細(xì)胞死亡過(guò)程。損害如此嚴(yán)重，以至于一切都停止了，”卡爾索特拉說(shuō)，他也是伊利諾伊州卡爾·r·沃斯基因組生物學(xué)研究所和癌癥中心的成員。
卡爾索特拉說(shuō)，這與之前假設(shè)的途徑相反。不是多余的脂肪導(dǎo)致細(xì)胞損傷，而是細(xì)胞損傷首先出現(xiàn)，脂肪堆積是因?yàn)榧?xì)胞不能履行其包裝消化脂肪的功能。隨著免疫系統(tǒng)試圖清除死亡和垂死的細(xì)胞，炎癥加劇，然后纖維化出現(xiàn)，因?yàn)樗劳鼋M織的斑塊上形成了疤痕，試圖將肝臟保持在一起。研究人員在沒(méi)有SRSF1的小鼠和缺乏SRSF1的人類肝細(xì)胞系中都發(fā)現(xiàn)了相同的序列。
“這些發(fā)現(xiàn)告訴我們，肝細(xì)胞的基因組必須得到適當(dāng)?shù)木S護(hù) ， ”卡爾索特拉說(shuō) 。“肝細(xì)胞比我們身體中的任何其他細(xì)胞都更容易受到毒素和DNA損傷。這項(xiàng)研究表明，當(dāng)肝細(xì)胞遇到過(guò)度的DNA損傷時(shí)，就會(huì)出現(xiàn)這些NASH癥狀。SRSF1對(duì)此起著保護(hù)作用。它充當(dāng)肝臟基因組的守護(hù)者。”
研究人員希望這些小鼠將有助于其他研究NASH的研究人員，既有助于了解該疾病，也有助于探索潛在的治療目標(biāo) 。
“我們想看看是否在某些情況下，人類肝臟或其他動(dòng)物的SRSF1以某種方式失活，”Kalsotra說(shuō) 。“例如，可能有一些毒素或藥物或其他環(huán)境污染物會(huì)導(dǎo)致SRSF1基因失活。弄清楚導(dǎo)致SRSF1沉默的觸發(fā)因素可以指出治療目標(biāo)，以及是否可以在這里應(yīng)用像抗癌藥物這樣的防止DNA損傷的東西。有趣的是，許多NASH患者也會(huì)患上癌癥。這與DNA損傷有關(guān)嗎？”
研究人員還計(jì)劃探索其他基因是否以這種方式保護(hù)DNA，以及對(duì)其中任何一個(gè)基因的損害是否也會(huì)導(dǎo)致NASH病理。