可調節血清素能神經元放電的新型小分子化合物被證明具有快速起效的抗抑郁作用 _抑郁癥

可調節血清素能神經元放電的新型小分子化合物被證明具有快速起效的抗抑郁作用
據EurekAlert!：根據一項新的小鼠研究，一種可調節血清素能神經元放電的新型小分子化合物被證明具有快速起效的抗抑郁作用。這些發現為開發一類可治療重度抑郁癥(MDD)和其它難治性情感障礙的新型療法開辟了新的途徑。
MDD是最常見的精神疾病之一；全球有數億人受其影響。目前大多數的抗抑郁藥的標靶是血清素轉運體(SERT) 。然而，這些藥物具有局限性。以SERT為標靶的抗抑郁藥不僅需要4周才能生效，它們還可能產生不良的副作用（其中包括精神分裂癥和自殺），而且只有一部分服用這些藥物的人會在治療后從抑郁癥中恢復正常。因此，人們需要不存在這些嚴重缺陷的新型、可快速起效的抗抑郁靶點和化合物。
Nan Sun和同事在此提出了一個這樣的解決方案。Sun等人設計了一種可快速起效的抗抑郁藥，它能通過破壞SERT和神經元一氧化氮合成酶(nNOS)之間的相互作用而發揮作用。作者發現，將小鼠腦中的SERT與nNOS關系分離后，在被稱作中縫背核的腦區內的細胞間血清素會減少。該區域中血清素能神經元活性的這一增強顯著增加了血清素向內側前額葉皮層的釋放。
這些發現表明，它可在重度抑郁癥的小鼠模型中產生快速的抗抑郁的作用。
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據藥明康德：平均每20個成年人中，就有一人深受抑郁癥困擾。抑郁癥已經成為全球公共衛生的一片烏云，而目前的抗抑郁藥物不僅無法快速起效、而且對部分患者無效甚至有害。
今天，發表于《科學》雜志的一項最新研究帶來了革新抑郁癥治療的曙光。南京醫科大學周其岡教授、朱東亞教授、厲廷有教授聯合研究團隊發現了一個能夠開發快速抗抑郁藥物的新靶點，并合成了一種能夠快速起效的候選抗抑郁藥物，有望克服現有藥物的缺陷。
根據世界衛生組織的數據，全球有2.8億人患有抑郁癥。與此同時，近2/3的抑郁癥患者無法從現有療法中獲得充分緩解。很多人深陷抑郁癥籠罩的陰霾之中，他們失去了快樂體驗，長期伴隨著痛苦絕望與生理障礙，甚至產生自殺傾向。
半個多世紀以來，科學界也在從黑暗中尋找光明。
抑郁癥主要是因為大腦中突觸間隙的5-羥色胺（5-HT）神經遞質減少。這種神經遞質能調節我們的認知功能，尤其是情緒和情感，因此其含量下降會令我們感覺焦慮、沮喪，甚至患上抑郁癥。這樣的致病機制也為科學家提供了治療抑郁癥的基本思路，那就是增加突觸間隙的5-HT 。
上世紀中葉，首款抗抑郁藥物異煙酰異丙肼誕生，拉開了人們利用藥物對抗抑郁癥的序幕。目前廣泛應用的第三代抗抑郁藥物，主要理論基礎是 “單胺假說”：在抑郁癥患者的神經突觸間隙，可利用的單胺類神經遞質濃度明顯下降，因此升高突觸間隙單胺遞質濃度（主要是5-HT）能發揮抗抑郁作用。
基于“單胺假說”誕生的藥物，主要是選擇性5-羥色胺轉運子（SERT）抑制劑，這類物質可以阻斷SERT將5-HT回收至突觸前的過程，從而特異性地提升5-HT的濃度。相比于前兩代藥物，其效果更加顯著、副作用更少，至今仍是臨床一線抗抑郁藥物。
然而，這些基于“單胺假說”開發的抗抑郁藥物同樣存在多個缺點。首先是無法快速起效：例如患者服用氟西?。ㄊ卓畹諶掛鐘粢┬枰?-4周才開始起效，嚴重阻礙了重癥抑郁患者的發作急性期的治療。其次是有效率低，僅對部分患者有效，更嚴重的是部分患者在服藥后甚至會加重癥狀，導致自殺。
這些弊端的由來，要從SERT抑制劑的作用機制說起。這類藥物可以阻斷突觸后組織（包括皮層、海馬等）的SERT，激活5-HT受體，發揮抗抑郁作用。但問題是，它們在5-HT起源腦區起到相反的作用：在中縫背核（位于中腦，是中樞神經系統中最主要的5-HT神經元核團），抑制劑同樣可以升高該區域的5-HT，從而激活5-HT自身受體負反饋作用，導致皮層、海馬等腦區突觸間隙的5-HT減少，誘導抑郁。
因此，這就解釋了第三代抗抑郁藥的延遲起效：在SERT抑制劑用藥早期，兩方面的平衡作用導致了無法發揮抗抑郁療效。需要等到中縫背核5-HT自身受體脫敏后，藥物才能顯現抗抑郁效果。此外，中縫背核5-HT自身受體脫敏的不穩定，也導致了部分患者無效、療效不穩定等其他缺陷。
近年來研究發現，NMDAR阻斷劑氯胺酮具有快速抗抑郁作用。但是氯胺酮被稱為“K粉”，具有成癮和致幻的副作用。因而，基于NMDAR開發快速抗抑郁藥物也存在隱患。因此，如何找到安全、快速起效的抗抑郁藥物靶點，是一個重大的科學問題。
“2011年，我們注意到神經元型一氧化氮合酶（nNOS）在中縫背核高密度表達，這時我們又看到有一篇論文報道了中縫背核nNOS與SERT偶聯、調控SERT的功能，但后續沒有研究關注這個現象的意義，” 任職于南京醫科大學生殖醫學國家重點實驗室的周其岡教授介紹起這項研究的背景，“我們當時就注意到中縫背核nNOS-SERT共定位可能在抑郁癥中發揮重要作用，因此陸續展開了相關研究。”
研究團隊注意到，中縫背核的nNOS-SERT高度共定位，而在突觸后組織基本不存在SERT-nNOS共定位。
在慢性應激后，中縫背核SERT與nNOS偶聯增加，因此對5-HT的轉運作用下降，使得中縫背核細胞間隙5-HT濃度增高，激活5-HT自身受體負反饋，誘發抑郁。相反，如果能解開SERT-nNOS偶聯，就能降低上述負反?。?發揮快速抗抑郁作用。
研究進一步揭示了SERT-nNOS偶聯的結合位點：SERT的C末端與nNOS的PDZ結構域相結合，這也為進一步的藥物設計指明了靶點。
基于以上信息，研究團隊首先找出了對于解偶聯具有潛在生物活性的通用化學結構（如下圖所示）。隨后，運用定量構效關系分析手段，研究團隊篩選了幾百種設計合成的化合物與SERT-nNOS偶聯作用的情況。作者從中篩選出Ac（乙酰化）-Ala（丙氨酸）-Val（纈氨酸）-OH的結構可以與nNOS的PDZ結構域緊密相連，并且對于解開SERT-nNOS偶聯具有決定性的作用。
最終，研究團隊在此基礎上合成了選擇性的SERT-nNOS解偶聯先導化合物：ZZL-7 (Ac-Ala-Val-OCH3) 。在ZZL-7與nNOS的PDZ結構域形成的復合物中，存在氫鍵連接，這進一步加強了結合的緊密程度。
在隨后的小鼠實驗中，ZZL-7在注射2小時后就展現出了抗抑郁的作用，是一種快速起效的全新候選抗抑郁藥物。
因此，這項研究克服了第三代抗抑郁藥物依賴于5-HT自身受體脫敏的缺陷，發現了快速起效抗抑郁藥物靶點，并更新了單胺假說中，抗抑郁藥只能慢性起效的認識——自上世紀60年代首次提出以來，單胺假說的內涵得到了更新。
周其岡教授表示：“未來我們將以ZZL-7為母核結構，合成大量化合物，進行構效關系分析，從而篩選出活性更高、成藥性好的化合物，開展臨床前藥學研究。”
參考資料：
[1] N. Sun, Y.J. Qin, C. Xu, T. Xia et al., Design of fast-onset antidepressant by dissociating SERT from nNOS in the DRN. Science (2022). DOI: 10.1126/science.abo3566